A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória do trato gastrointestinal. Ela afeta predominantemente a parte inferior do intestino delgado (íleo) e intestino grosso (cólon), mas pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. É uma doença crônica, que apesar de não se saber sua causa por completo, acredita-se que ela provavelmente seja desencadeada por uma resposta imune hiperativa contra bactérias intestinais em indivíduos geneticamente suscetíveis. Embora existam medicamentos disponíveis que melhorem os sintomas de muitos pacientes, não há cura e surtos recorrentes de doenças graves são comuns.
De acordo com estudiosos com poucas raras exceções de DC que são associadas a uma causa genética única, geralmente fatores como ambiente, dieta e variação genética moldam coletivamente o risco de doença de um indivíduo. Em estudos, a genome-wide association studies (GWAS) identificou cerca de 250 regiões do genoma que podem influenciar na chance do indivíduo de ser acometido pela doença; a única ressalva em relação a esses estudos está em sua restrição de local de teste no genoma humano que frequentemente variam entre os indivíduos.
Nesse novo estudo liderado por pesquisadores do Wellcome Sanger Institute e do Broad Institute se propuseram a identificar variantes genéticas raras dentro de genes codificadores de proteínas que estão associados à suscetibilidade à doença de Crohn, eles realizaram sequenciamento do exoma em cerca de 30.000 pacientes com Crohn e os compararam com as sequências do exoma de cerca de 80.000 indivíduos sem a doença. E foi com base nisso que os pesquisadores conseguiram identificar variação genética dentro de seis genes em regiões do genoma que não haviam sido previamente conectadas à doença de Crohn.
Vários desses genes são conhecidos por desempenhar papéis importantes em um tipo de célula-tronco, e no intestino são chamadas de células mesenquimais, sugerindo que a ruptura dessas células contribui para o início e manutenção da inflamação intestinal. Os pesquisadores também encontraram outros quatro genes restantes identificados pela equipe residem em regiões do genoma anteriormente.
Uma variante rara, no gene TAGAP , diminui a probabilidade de uma pessoa desenvolver a doença. Essas variantes, chamadas de "mutações protetoras" são atraentes para os pesquisadores em parte porque sugerem que um determinado gene pode ser desativado sem efeitos colaterais adversos nas pessoas. Drogas que imitam a mutação, como a desativação da proteína codificada pelo gene, podem conferir a mesma proteção aos pacientes.
Mark Daly, autor sênior do estudo do Broad Institute of MIT e Harvard, disse: “Ao pensar em como desenvolver novas terapias, é fundamental que possamos identificar as variantes genéticas específicas que aumentam ou diminuem o risco de uma pessoa. Se descobrirmos uma associação de doença a uma variante genética dentro de um gene, podemos começar a fazer experimentos no dia seguinte para descobrir o que a variante, o gene e a proteína que ele codifica está fazendo para influenciar o risco de doença. trilha para converter essas observações em uma hipótese terapêutica."
O próximo passo será estender a abordagem da colite ulcerativa e aumentar a escala de amostragem, na esperança de localizar todas as variantes e genes envolvidos na DII. Dados aprimorados devem ajudar a tornar a descoberta de medicamentos um processo mais eficiente e rápido, oferecendo um vislumbre de esperança para as pessoas afetadas pela doença.
Texto por Paula Eduarda Rocha | Ipedss Science
Fontes:
- Sazonovs, A., Stevens, C.R., Venkataraman, G.R. et al. Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn’s disease susceptibility. Nat Genet, 2022 DOI: 10.1038/s41588-022-01156-2
- MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2022. Disponível em: <https://bvsms.saude.gov.br/doenca-de-crohn/>. Acesso em 01 de setembro de 2022.